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华因康基因学术快讯【2013年 第二卷 第十一期（胃癌专刊）】
文 章一：
DNA错配修复功能缺陷对III期结肠癌患者预后的影响：一项来自基于FOLFOX方案辅助化疗的随机试验
Prognostic Impact of Deficient DNA Mismatch Repair in Patients With Stage III Colon Cancer From a Randomized Trial of FOLFOX-Based Adjuvant Chemotherapy
原文发表于：JCO.2013.48.9591
【摘 要】
目的：目前对于接受氟尿嘧啶、亚叶酸钙及奥沙利铂(FOLFOX)辅助化疗的结肠癌患者，DNA错配修复功能缺陷(dMMR)与预后的关系尚不明确。
方法：试验中经手术切除的III期结肠癌患者接受了随机分配，分别接受FOLFOX±西妥昔单抗方案(美国中北部癌症治疗组N0147试验)治疗，研究人员对患者错配修复(MMR)蛋白表达情况、BRAFV600E (第15外显子)及KRAS(第12及13密码子)突变情况进行了分析。通过Cox模型，确定生物标记物与无病生存期(DFS)间的关系。该研究还使用了一个验证队列(癌症与白血病B组88903试验)。
结果：研究人员在2,580份肿瘤中，检测到314份(12%)肿瘤存在dMMR，其中分别有49.3%及10.6%存在BRAFV600E或KRAS突变。尽管从整体而言，MMR状态并非预后预测因素（校正风险比[HR]，0.82，95％ CI，0.64〜1.07，P=.14），但研究发现，MMR与原发肿瘤部位 (P interaction = .009)及淋巴结分期(N1 v N2; P interaction = .014)间存在显著的相互作用。对突变情况及协变量校正后，研究人员观察发现，临近肿瘤组织的dMMR与pMMR相比，可获得良好DFS结局(HR, 0.71; 95% CI, 0.53 to 0.94; P=.018)，但远端肿瘤的dMMR与良好的DFS结局无关(HR, 1.71; 95% CI, 0.99 to 2.95; P=.056)。N2肿瘤患者不能通过dMMR取得生存获益。BRAFV600E(HR, 1.37; 95% CI, 1.08 to 1.70; P =.009)突变或KRAS(HR, 1.44; 95% CI, 1.21 to 1.70; P< .001)突变都独立的与较差DFS相关。通过肿瘤部位相互作用观察到的MMR得到了III期结肠癌患者独立群组的验证(P interaction= .037).。
结论：MMR预后的影响取决于肿瘤部位，该相互作用得到了独立群组的验证。对于存在dMMR的癌症类型，近端肿瘤dMMR预后较好，而远端或N2肿瘤预后较差。BRAF或KRAS突变与预后不良独立相关。
文 章二：
帕尼单抗+FOLFOX4治疗可改善RAS野生型转移性结直肠癌生存
Panitumumab–FOLFOX4 Treatment and RAS Mutations in Colorectal Cancer
原文发表于： N Engl J Med 2013;369:1023-34
【摘 要】
背景：KRAS基因外显子2突变的转移性结直肠癌患者不能从抗表皮生长因子受体(EGFR)治疗中获益。其他活化的RAS突变或许也是预测抗EGFR治疗的阴性生物标志物。
方法：在这项前瞻性-回顾性分析中，我们评估了根据RAS (KRAS或NRAS)或BRAF突变状态，帕尼单抗联合奥沙利铂、氟尿嘧啶和亚叶酸（FOLFOX4）方案与单用FOLFOX4方案的有效性和安全性。总共有639例不携带外显子2 KRAS突变的转移性结直肠癌的患者出现了至少1项以下的结局：KRAS外显子3或4突变；NRAS外显子2、3、4突变；或BRAF外显子15突变。RAS状态的总确定率为90%。
结果：在无RAS突变的512个患者中，帕尼单抗–FOLFOX4治疗组患者的无进展生存期为10.1月，与之相比，单用FOLFOX4方案治疗组则为7.9月（HR,0.72；95%CI；0.58-0.90；P=0.004）。帕尼单抗–FOLFOX4治疗组患者的总生存期为26.0月，与之相比，单用FOLFOX4方案治疗组则为20.2月（HR，0.78；95%CI，062-0.99；P=0.04）。总共有108例(17%)KRAS外显子2无突变而存在其他RAS突变的患者。这些突变可引起帕尼单抗–FOLFOX4治疗组患者的无进展生存和总生存变差，这与在KRAS外显子2突变患者中的发现一致。BRAF突变是阴性预测因子。未发现新的安全性信号。
结论：附加RAS突变预示着接受帕尼单抗-FOLFOX4治疗后缺少应答。在无RAS突变的转移性结直肠癌患者人群中，观察到帕尼单抗与FOLFOX4联合治疗可改善患者的总生存期。（Amgen等资助，PRIME ClinicalTrials.govnumber，NCT00364013.）
图2 KM图
