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EFFECT OF METHYLENETETRAHYDROFOLATE REDUCTASE 677C3T POLYMORPHISM ON TOXICITY AND HOMOCYSTEINE PLASMA LEVEL AFTER CHRONIC METHOTREXATE TREATMENT OF OVARIAN CANCER PATIENTS
亚甲基四氢叶酸还原酶 677C→T多态性对毒副反应和经长期甲氨喋呤治疗后的
卵巢癌患者的血浆同型半胱氨酸水平的影响
摘 要：
MTHFR是一个非常重要的调节叶酸和甲硫氨酸代谢的酶，而叶酸和甲硫氨酸均是DNA甲基化和合成过程中非常重要的因子。携带677C→T突变的个体的会损伤将同型半胱氨酸再甲基化成甲硫氨酸的过程，而这会导致高同型半胱氨酸血症。将同型半胱氨酸再甲基化成甲硫氨酸的过程和DNA甲基化均会被甲氨喋呤治疗影响。因此，甲氨喋呤治疗和亚甲基四氢叶酸还原酶 677C→T多态性导致的亚甲基四氢叶酸还原酶活性降低同时发生时，会导致毒副反应。在一个临床试验中，43个卵巢癌患者均接受了低浓度的甲氨喋呤治疗。在甲氨喋呤的治疗过程中，有12个（27.9%）患者发展成3或4级的WHO毒副反应。在这12个患者中，我们发现了6个3或4级血小板减少症，1个3级嗜中性白血球减少症，1个3级贫血，9个3级粘膜炎和1个4级粘膜炎。我们发现，MTHFR 677 TT这种基因型与毒副反应之间有显著的关联（p＜0.001）。在13个MTHFR基因型为TT的患者中，有10个（77%）患者发生了3或4级毒副反应，在17个MTHFR基因型为TC的患者中，有1个（6%）患者发生了3或4级毒副反应，在13个MTHFR基因型为CC的患者中，有1个（8%）患者发生了3或4级毒副反应。根据逻辑回归模型，与基因型为CC和CT的患者相比，基因型为TT的患者具有42.0%（95%的可信区间CI为4.2-418.6）的风险发展成3或4级的毒副反应。基因型为TT的患者在接受甲氨蝶呤治疗后的血浆同型半胱氨酸水平显著的（p=0.0001）高于基础水平（16.71±4.72对12.48±3.57 μmol/L）；此外，他们的血浆同型半胱氨酸水平同样高于其他MTHFR 677基因型的患者（CC：9.87±3.61 μmol/L；CT：11.48±3.13 μmol/L）。最终，我们证实3或4级的WHO毒副反应与接受甲氨喋呤治疗后更高的血浆同型半胱氨酸水平之间具有显著的关联（p=0.0004）。最后，我们的数据显示，MTHFR 677 TT基因型与显著的甲氨喋呤诱导的高同型半胱氨酸血症相关。MTHFR 677 TT基因型能够作为接受长期低浓度的甲氨喋呤治疗后的毒反应的药物基因组学标志物。
Giuseppe TOFFOLI,et al.Int. J. Cancer: 2003,103:294–299.
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