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Effects of KRAS, BRAF, NRAS, and PIK3CA mutations on the efficacy of cetuximab
plus chemotherapy in chemotherapy-refractory
metastatic colorectal cancer: a retrospective consortium analysis
回顾性联合分析采用爱必妥联用化疗对化疗耐受的转移性结直肠癌患者的疗效与KRAS、
BRAF、NRAS、PIK3CA突变的关系
摘 要：
背 景：随着KRAS突变导致抗EFGR抗体耐受的发现，转移性结直肠癌患者在接受爱比妥或西妥昔单抗治疗前被建议接受7种KRAS突变的检测。然而，KRAS基因为野生型的大部分患者对爱比妥或西妥昔单抗仍然无反应。我们研究了采用爱必妥联用化疗治疗的化疗耐受的转移性结直肠癌患者的疗效与其他的下游突变之间的关系，这些转移性结直肠癌患者是我们所知的一大群经过KRAS突变预先筛选并且化疗耐受的患者。
方 法：在1022个肿瘤DNA样本中，有73个是新鲜的冷冻组织，另外949个是福尔马林固定的石蜡包被组织，这些肿瘤DNA样本来源于2001年至2008年间在7个欧洲国家的11个中心使用过爱必妥治疗的患者。对其中含有足够量的DNA的773个肿瘤样本，我们进行了突变频率分析，并且使用质谱方法对这些样本的KRAS、BRAF、NRAS和PIK3CA的基因型进行了检测。我们分析了649位采用爱必妥联用化疗治疗的化疗耐受的转移性结直肠癌患者中的分子水平定义的阳性反应组、无进展生存组和总生存组。
结 果：40%（299/747）的肿瘤患者含有一个KRAS突变，14.5%（108/743）的肿瘤患者含有一个PIK3CA突变（其中，有68.5%（74/108）的突变发生在外显子9上，20.4（22/108）的突变发生在外显子20上），4.7%（36/761）的肿瘤患者含有一个BRAF突变，2.6%（17/644）的肿瘤患者含有一个NRAS突变。与野生型相比，KRAS突变并未带来益处，其中KRAS突变的患者中有反应的占6.7%（17/253），而KRAS野生型的患者中有反应的占35.8%（126/352；OR 0.13，95%CI 0.07-0.22；p＜0.0001），KRAS突变的患者的中位无进展生存期为12周，而KRAS野生型的患者的中位无进展生存期为24周（危险比为1.98,1.66-2.36；p＜0.0001）。在KRAS野生型的患者中，含有BRAF和NRAS突变的患者的反应率显著的低于BRAF和NRAS野生型的患者；其中，含有BRAF突变的患者的反应率为8.3%（2/24），而BRAF野生型的患者的反应率为38.0%（124/326；OR 0.15，95%CI 0.02-0.51；p=0.0012）。含有NRAS突变的患者的反应率为7.7%（1/13），而NRAS野生型的患者的反应率为38.1%（110/289；OR 0.14，0.007-0.70；p=0.0013）。PIK3CA外显子9的突变无影响，而与野生型相比，外显子20的突变与更坏结果相关；其中，含有PIK3CA突变的患者的反应率为0.0%（0/9），而PIK3CA野生型的患者的反应率为36.8%（121/329；OR 0.11，0.00-0.89；p=0.029）；PIK3CA突变的患者的中位无进展生存期为11.5周，而PIK3CA野生型的患者的中位无进展生存期为24周（危险比为2.52,1.22-4.78；p=0.013）；PIK3CA突变的患者的中位总生存期为34周，而PIK3CA野生型的患者的中位总生存期为51周（3.29，1.60-6，74；p=0.0057）。多变量分析和条件推导树证实，如果在KRAS无突变的情况下，评估BRAF、NRAS和PIK3CA外显子20突变能够提供额外的疗效信息。在我们的系列中未经选择的人群的阳性反应率为24.4%，KRAS野生型的人群的阳性反应率为36.3%， KRAS、BRAF、NRAS和PIKECA外显子20野生型的人群的阳性反应率41.2%。
结 论：在确认经爱必妥治疗后的KRAS突变的负面效应时，我们证明BRAF、NRAS和PIK3CA外显子20突变与爱比妥的低反应率显著相关。对KRAS野生型人群进行额外的BRAF、NRAS和PIK3CA外显子20基因型检测，患者的阳性反应率能够被改善。
Wendy De Roock,et al.Articles.August 2010;11 :753 -762.
原 文：