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Activating Mutations in the Epidermal Growth Factor Receptor Underlying Responsiveness  of Non–Small-Cell Lung Cancer to Gefitinib 

    吉非替尼对于含表皮生长因子受体活性突变的非小细胞肺癌患者的潜在反应

摘  要：

大部分非小细胞肺癌患者对于靶向表皮生长因子受体的酪氨酸激酶抑制剂——吉非替尼没有反应。但是，有10%的患者对于吉非替尼却有快速而且通常是引人注目的反应。吉非替尼潜在敏感性的分子机制目前还不清楚。

方 法：我们对原发肿瘤组织中的EGFR基因的突变进行了查找，这些原发肿瘤组织来源于对吉非替尼有反应的非小细胞肺癌患者、对吉非替尼无反应的非小细胞肺癌患者和未接受吉非替尼治疗的患者。当这些突变蛋白在培养细胞中被表达出来后，我们对这些被鉴定出的突变的功效进行了评估。

结 果：对吉非替尼有反应的9个肺癌患者中有8个患者的EGFR基因的酪氨酸激酶区被鉴定出体细胞突变，相对的，对吉非替尼无反应的7个患者的EGFR基因的酪氨酸激酶区无一被鉴定出带有体细胞突变（P＜0.001）。这些体细胞突变均发生在ATP与酪氨酸激酶结合的区域的周围，它们或者是小的框内缺失突变，或者是氨基酸替换。在25位没有接受吉非替尼治疗的非小细胞肺癌的患者中，有2位患者发现了类似的突变。所有的突变都是杂合的，且同样的突变在多个患者中被发现，这预示着这些突变带来了额外的特殊功能。在体外实验中，EGFR突变被证实能够增强酪氨酸激酶对表皮生长因子受体的活性，且能够增强吉非替尼导致的抑制作用的敏感性。

结 论：在非小细胞肺癌患者中有部分患者在EGFR基因上含有的特定突变，而这些突变与酪氨酸激酶抑制剂——吉非替尼的临床反应相关。这些突变增强了生长因子受体信号和对抑制剂的敏感性。检查肺癌患者是否含有这些突变可能鉴定出那些对吉非替尼有反应的患者。

Thomas J. Lynch, M.D.,et al.N Engl J Med 2004;350:2129-39.

原  文：

Activating Mutations in the Epidermal Growth Factor Receptor Underlying Responsiveness of Non–Small-Cell Lung Cancer to Gefitinib