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【吉西他滨与相关肿瘤靶基因】

 药品介绍

吉西他滨是一种破坏细胞复制的二氟核苷类抗代谢物抗癌药，是脱氧胞苷的水溶性类似物，对核糖核苷酸还原酶是一种抑制性的酶作用物的替代物，这种酶在DNA合成和修复过程中，对所需要的脱氧核苷酸的生成是至关重要的。临床上主要用于治疗非小细胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌和其他实体肿瘤。

 药物作用机制

吉西他滨是脱氧胞苷的类似物，进入体内后在细胞内经过核苷酸激酶的作用转化成具有活性的吉西他滨二磷酸核苷(dFdCDP)及三磷酸核苷(dFdCTP)。前者可抑制核苷酸还原酶（RR）的活性，从而减少了DNA合成所需的三磷酸脱氧核苷，特别是dCTP；后者与dCTP竞争掺入至DNA链中，一旦正在延长的DNA链中该脱氧核苷的位点被一分子dFdCTP占据，插入的dFdCTP使DNA链合成终止，从而引起细胞凋亡。该药属作用于S期的细胞周期特异性药物。

 药效检测背景与机理

RR是细胞DNA复制及损伤修复过程中提供二磷酸核苷（dNDP）的唯一酶类，是DNA合成通路中的限速酶。RR由两对相同的蛋白亚基组成，分别由RRM1和RRM2基因编码。其中RRM1亚基是吉西他滨的主要作用靶点。肿瘤细胞中RRM1表达水平差异很大。临床研究表明，RRM1表达水平与吉西他滨疗效负相关。

参考文献：

1. Shin Nakahira, et al. Int.J. Cancer 2007: 120,1355–1363.

2. Craig Reynolds, et al. JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY 2009, 27:5808-5815.

3. Rafael Rosell, et al. Clin Cancer Res 2004;10:1318-1325.