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【曲妥珠单抗】

 药品介绍

曲妥珠单抗（商品名：赫赛汀，herceptin）是一种针对Her-2/neu原癌基因产物的人源化单克隆抗体，能特异地作用于Her-2过度表达的乳腺癌细胞。曲妥珠单抗于1998年经FDA批准上市，用于Her-2表达阳性的乳腺癌治疗。

 作用机制

曲妥珠单抗与HER2受体结合后干扰后者的自身磷酸化及阻碍异源二聚体形成，抑制信号传导系统的激活，从而抑制肿瘤细胞的增殖；在人体内诱导针对肿瘤细胞的抗体介导的细胞毒效应。适用于治疗HER2过度表达的转移性乳腺癌。

抗肿瘤的作用机理主要有：

（1）通过与HER2受体特异性结合，影响生长信号的传递； 

（2）并促进HER2受体蛋白的内在化降解；

（3）同时通过ADCC作用聚集免疫细胞攻击并杀死肿瘤细胞；

（4）另外，它还可以下调血管内皮生长因子和其他血管生长因子活性。

 药效检测背景与机理

Her2是由原癌基因HER2编码的、具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白，是表皮生长因子受体（HER）家族成员，在肿瘤发生和胚胎发育中发挥着重要作用。HER2介导的胞内信号途径主要包括MAPK和PI3K/AKT途径，这些信号通路上的关键分子标志物包括AKT、BRAF、KRAS、HRAS、NRAS、MEK1、PI3K和PTEN。

研究表明，Her-2在20%～30%的原发性乳腺浸润性导管癌中有基因的扩增和蛋白的过度表达，Her-2阳性的乳腺癌浸润性强，无病生存期短，预后差。曲妥珠单抗对Her-2阳性乳腺癌的疗效好，患者的无病生存期明显延长。

PIK3CA基因突变可见于多种恶性肿瘤，如结直肠癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、肺癌等，其中乳腺癌突变率高达40%。PIK3CA点突变可发生于于多个外显子中，其中约4/5位于螺旋区（外显子9）和激酶区（外显子20）。临床研究发现PIK3CA突变与多种靶向药物，例如曲妥珠单抗、西妥昔单抗。

抑癌基因PTEN于1997年首次被报道之后即成为研究热点。磷酸酶基因（PTEN）是迄今发现的第一个具有双特异磷酸酶活性的抑癌基因,也是继p53基因后另一个较为广泛地与肿瘤发生关系密切的基因。PTEN蛋白在细胞生长、凋亡、粘附、迁移、浸润等方面具有重要作用。PTEN基因的表达水平是众多肿瘤预后的评价指标，对肿瘤的诊断及其基因治疗具有重要意义。

参考文献：

1. Jensen JDet al., Ann Oncol,2012;23(8):2034-2042.